科学家发现高危自闭症基因缺陷导致的生物学机制

导读 北卡罗来纳大学教堂山医学院的科学家及其同事证明,在孤独症谱系障碍 (ASD) 患者中一贯发现的 ANK2 基因的罕见变异可以改变神经元的结...

北卡罗来纳大学教堂山医学院的科学家及其同事证明,在孤独症谱系障碍 (ASD) 患者中一贯发现的 ANK2 基因的罕见变异可以改变神经元的结构和组织,可能导致孤独症和神经发育合并症。

这一发现发表在eLife杂志上,由 UNC 细胞生物学和生理学系助理教授、UNC 神经科学中心和 UNC 智力和发育障碍研究中心成员 Damaris Lorenzo 博士领导。

ANK2 指导神经元和其他细胞类型如何制造锚蛋白 B,这是一种在神经系统中具有多种功能的蛋白质。ANK2 通过称为选择性剪接的过程编码锚蛋白-B 的各种版本(同种型),由此蛋白质的一部分被排除在最终分子中。

哺乳动物,例如小鼠和人类,仅在神经元中表达全尺寸(巨型)锚蛋白 B 异构体;在几乎所有类型的细胞和器官中都发现了另一种高度丰富的同种型,其大小只有其一半。多项遗传研究一致在 ASD 患者中发现 ANK2 中的罕见变异,使其成为与该病症相关的高可信风险基因之一。根据它们在基因中的类型和位置,ANK2 变体可以单独影响巨锚蛋白-B 或同时影响两种亚型。

“连同其高患病率和惊人的临床表现,ASD 的不确定原因是推进治疗选择的主要限制步骤,”洛伦佐说。“ASD 遗传起源的证据很强,但也很复杂,至少有 100 种其他高危基因与这种疾病有关。”

揭示 ASD 的原因变得更加复杂,因为诸如 ANK2 之类的单个基因及其编码的同种型可以具有多种细胞功能。然而,基于这些基因的亚群如何在功能上重叠,或共同制定生物学途径,科学家们提出了可能主要影响 ASD 个体的收敛机制。这些常见机制之一是神经元通信,这部分是由轴突的改变决定的——轴突是将信号从神经元传送到其他神经元的长延伸。单个神经元内这些过程的基础是轴突细胞骨架,这是一个复杂的丝状蛋白网络,在每个神经元的生长、形状和可塑性中起着关键作用。轴突细胞骨架被认为是 ASD 中影响的另一个主要功能轴。

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